Isang mangangaso at isa ring Iskolar, kasama ang nakatatandang kapatid niyang si Dean. Siya ang isa sa mga pangunahing tauhan ng Supernatural. Pareho sina Sam at Dean ay may kaugnayan sa mga pamilyang Winchester at Campbell – isang pamilya ng mga Iskolar at isang pamilya ng mga mangangaso, ayon sa pagkakasunod. Ang dalawa ay nagbabahagi rin ng linya ng dugo kina Cain at Abel.